临床医学
榄香烯注射液治疗肺癌的有效性与安全性评价
作者:佚名 来源:本站原创 更新时间:2008年12月10日
导读：【摘要】目的：评价榄香烯注射液治疗肺癌的有效性与安全性。方法：检索MEDLINE(1966～2004．7)、中国生物医学文献数据库(1978．1～2004．5)、中国期刊全文数据库(1994～2004)、万方数据库(1980～2004)和重庆维普信息
【摘要】目的：评价榄香烯注射液治疗肺癌的有效性与安全性。方法：检索MEDLINE(1966～2004．7)、中国生物医学文献数据库(1978．1～2004．5)、中国期刊全文数据库(1994～2004)、万方数据库(1980～2004)和重庆维普信息数据库(1989～2004)，同时从参考文献中追溯文献，并收集未发表的文献。纳入榄香烯注射液治疗肺癌的随机对照试验。使用国际Cochrane中心推荐的方法进行文献质量评价，并用RevMan4．2软件进行统计分析。结果：共纳入17篇研究，且均为低质量研究。1项研究显示，榄香烯+西艾克+顺铂的疗效优于西艾克+顺铂；榄香烯+化疗(足叶乙甙+顺铂)与单用化疗比较的4个研究的合并分析结果显示，常规化疗基础上加用榄香烯可以改善其临床疗效[RR合并=1．62，95％CI(1．29，2．03)]；单独使用榄香烯与使用环磷酰胺+阿霉素+顺铂相比的2项研究的合并分析结果显示，两者疗效差异无统计学意义[RR合并=0．81，95％CI(0．44，1．49)]；此外，10项单独研究的结果均显示，单独使用榄香烯注射液或榄香烯注射液+常规方案治疗肺癌与常规治疗相比，两者疗效无统计学差异。3篇单个研究显示，常规治疗+榄香烯组与常规治疗组相比．其1年及以上的生存率无统计学差异。14篇单个研究结果表明，使用榄香烯可能减少由常规治疗引起的副反应例数。结论：目前收集到的榄香烯注射液治疗肺癌的临床试验质量较低，各种治疗方案纳入研究数量少，尚不能根据纳入研究获得榄香烯治疗肺癌的近期及远期疗效与安全性的证据，尚需设计严密、实施科学的大样本研究进一步证实其临床疗效。
恶性肿瘤严重地威胁着人类的生命。对恶性肿瘤的治疗已成为当前每个国家和医务工作者重点考虑和研究的问题。手术、化疗和放疗是治疗恶性肿瘤的三大传统疗法。但是由于恶性肿瘤的生物学特性，上述疗法均存在一定局限性。因此很长时间以来，癌症治疗并无很大突破。
中西医结合治疗肿瘤已成为我国治疗肿瘤的特色。针对西医治疗给患者机体带来的免疫功能下降和机体内环境的失衡，中医药通过“扶正培本”来使患者机体达到新的平衡，改善生存质量、延长生存期3』，并减少使用西药引起的骨髓抑制、消化道反应和器官选择性毒性等毒副作用。因此，人们在注重化学合成药、生物制品等来治疗肿瘤的同时，也将目光投向天然中草药及其有效成分的提取。
榄香烯注射液(Elemeneinjection)是从中药温莪术中提取的具有抗癌活性的国家二类新药[(96)卫药准字x-55(2)]，主要成份为B—榄香烯，还含有少量的d、^y榄香烯及其它萜烯类化合物J。近年来，中国大陆从分子、细胞水平对榄香烯注射液抗肿瘤的作用进行了多途径、多层次、大量的基础研究，证明该药能较好的抑制肿瘤细胞的生长、增殖，能诱导肿瘤细胞凋亡，并对肿瘤细胞具有免疫作用Is～13]。同时，相对于大多化疗药物而言，该药毒副作用小，无明显肝、肾功能损害，不发生骨髓抑制。
该药上市后，全国各地的研究者均对其临床疗效进行了大量的研究与报道。尽管各独立研究样本例数较少、随访时间不够长、研究质量也参差不齐，但大多数研究按照WHO实体瘤评判标准，在肿瘤治疗有效率这一指标上显示为阳性结果。迄今为止尚未见到该药大样本、多中心的临床试验报告，亦未见榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的临床疗效的系统评价。
本研究收集所有发表和未发表的榄香烯注射液治疗肺癌的随机对照试验(R．CT)，旨在对其治疗肺癌的有效性与安全性进行系统评价，为其应用于临床提供参考依据。
1方法
1．1文献纳入标准
1．1．1研究类型R．CT，无论是否采用盲法。
1．1．2研究对象为肺癌患者，均需经病理学和／或细胞学确诊，排除合并有其它恶性肿瘤者(肺癌转移者除外)。
1．1．3干预措施治疗组为单用榄香烯注射液或在常规治疗(治疗恶性肿瘤常用的化学治疗药物或放射治疗方法，具体治疗药物及放疗方法详见表1)基础上+榄香烯注射液，对照组为常规治疗，要求对用药的给药途径、剂量、疗程等给予详细描述。
1．1．4结局指标主要研究效应为榄香烯乳治疗肺癌的近期疗效观察，按照wHo实体瘤客观疗效通用标准：有效=CR．(完全缓解)+PR．(部分缓解)。要求对检测方法及结果判断有详细描述(CR．：可见肿瘤病灶完全消失，维持4周以上；PR．：肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50％以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上)。1年或1年以上生存期／率。
1．2文献排除标准
对照设立不正确者；研究对象中包含多病种病源，但没有分病种进行统计分析者。
1．3检索策略
以中国生物医学文献数据库(1978．1～2004．5)、中国期刊全文数据库(www．cnki．net．cn，1994～2004)、万方数据库(www．wanfang．net，1980～2004)与重庆维普信息数据库(http：／／202．112．71．25，1989—2004)为主进行文献检索，检索词为：榄香烯。又根据已发表文献中的参考文献进行文献追溯。
此外，在MEDLINE(1966～2004．7)数据库中以Elemene为检索词进行检索，查到48篇文献，但没有关于榄香烯治疗恶性肿瘤的临床研究报道。
1．4文献筛选与评价
首先根据纳入和排除标准筛选文章，然后对纳入的研究进行质量评价。按照Juni等¨对随机对照试验的4条质量评价标准进行分析评价：①评价研究的随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏、方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用ITT(intentiontotreat)分析。如果所有4条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性为最小；如果其中任一条或多条质量评价标准仅为部分满足，则该研究存在偏倚的可能性为中等程度；如果其中任一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在偏倚的可能性为高度。另外，我们还评价了研究的依从性分析以判断实施偏倚，和对研究的基线相似性进行了分析以辅助评价选择性偏倚。
1．5数据收集
据事先制定好的资料提取表格提取数据，然后依据单个独立临床研究质量评价摘录表在Rev—Man4．2内建立数据库，实行双份数据录入，具体内容包括：研究方法、患者特征、诊断方法、药物治疗方法、结果测量技术、试验结果、文献发表的时间、语种等。
1．6统计学分析
统计学分析采用Cochrane协作网提供的Rev—Man4．2软件。疗效效应量：计数资料用相对危险度(RR)表示，计量资料用权重均差(WMD)，及95％CI。在无临床异质的条件下，当试验之间存在统计学异质性时，使用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。异质性检验水准设为P>0．05。若试验间存在临床异质性，则资料不做合并分析，潜在的发表偏倚用漏斗图表示。
2结果
2．1纳入研究的基本特征
见表1。473篇文献中，榄香烯注射液治疗肺癌的文献有31篇，22篇为RCT、9篇为非随机对照研究；22篇RCT中，6篇因未能满足本系统评价的纳入标准而被排除(3篇文献的疗效判别未采用wHo实体瘤疗效评价标准；2篇文献的对照设立为榄香烯注射液；1篇原始数据无法摘录)，最终有16篇随机对照试验~2纳入分析。另根据纳入标准又从榄香烯治疗恶性肿瘤的文献中摘出1篇文献J，提取其中榄香烯治疗肺癌的那部分资料进行分析。
2．2纳入研究的质量评价
根据Juni等的质量评价标准，17篇文献均为低质量研究。在研究所使用的随机方法中：1篇使用抽签法进行随机化分组，2篇加跟据人院顺序或就诊顺序实施半随机化分组，其余14篇。q未描述随机方法；17篇研究均未提到是否进行分配隐藏及盲法；2篇文献存在病例丢失：1篇解释了因静脉炎治疗组中有2例退出，但未进行ITT分析，另一篇未解释丢失原因，也无ITT分析。
在试验过程中，除2个研究存在病例丢失外，其他15个研究~2。一q在近期疗效分析时病人数与人组时的病人数相同。17篇文献均给出了详细的基线资料：有8篇’。卫卫。基线资料描述两组具有可比性，3篇。卫给出了P值，且有1篇给出使用的统计方法；11篇分别对两组的基线资料进行了详细描述，6篇叫文献对基线资料进行了总体描述。因此，可以认为纳入的17篇文献在基线资料上可比。
2．3榄香烯注射液治疗肺癌的临床疗效(CR+PR)见图1。根据治疗方案，17个研究可分为3个亚组。
2．3．1榄香烯Vs化疗药共纳入3个研究¨j，其中2个协研究治疗方案相同(对照组化疗药物为环磷酰胺+阿霉素+顺铂)，其合并分析结果显示，单独使用榄香烯注射液与使用环磷酰胺+阿霉素+顺铂相比，其差异无统计学意义[RR合并=0．81，95％CI为(0．44，1．49)](见图1中的04)；单独使用榄香烯注射液与使用卡铂+足叶乙甙相比¨，其疗效差异亦无统计学意义[1klk=1．22，95％CI为(0．59，2．53)]，见图1中的01。
2．3．2榄香烯+化疗药与化疗药比较共纳入12个研究，其中4个一一。研究的合并结果表明，榄香烯注射液与足叶乙甙+顺铂应用时，可以增强这两种化疗药物的临床疗效，其RR(95％CI)为1．62(1．29，2．03)(见图1中的05)。周定等的研究显示，榄香烯+西艾克+顺铂的疗效优于西艾克+顺铂，即榄香烯注射液可以增强化疗效果(CR+Plk)，其RR(95％CI)为1．47(1．01，2．14)(见图1中02的最后1个研究)。另外7个。。。。。研究的结果显示，榄香烯+化疗药与化疗药比较，疗效(CR+Plk)差异无统计学差异，其RR(95％CI)分别为1．07(0．66，1．74)、0．88(0．43，1．80)、1．05(0．71，1．55)、1．09(0．84，1．40)、1．40(0．74，2．64)、1．09(0．73，1．62)和1．42(0．91，2．23)(见图1中02的前7个研究)。
2．3．3榄香烯+放疗与放疗比较共2个研究，由于所用放疗方法不同，故未进行合并分析。2个研究的lklk(95％CI)分别为1．39(0．79，2．45)和1．82(0．97，3．44)，均显示试验组与对照组疗效差异无统计学意义(见图1中的03)。
2．4生存期／率共有4篇文献’使用了生存率作为结局指标。由于4个研究的干预措施各不相同，故无法做合并分析，分别描述。杨春生等研究中的治疗组平均生存期长于对照组的平均生存期(19．5个月VS14个月)，因无法提取标准差数据，故此篇研究未作统计分析。刘俊峰等研究中治疗组与对照组的1年生存率分别为43．5％与45％，2年生存率分别为21．7％与20％，其RR(95％CI)分别为0．97(0．49，1，89)、1．09(0．34，3．50)(见图2)；李兴等研究中治疗组与对照组的1年生存率分别为73．3％与70．0％，2年生存率分别为60％与33，3％，其RR(95％CI)分别为1．05(0．76，1．44)、1．80(1．00，3．23)(见图2)；安永辉等_32研究中治疗组与对照组的1年生存率分别为66．7％与50％，其IKIK(95％CI)为1．30(0，74，2．27)(见图2)；以上3个研究榄香烯组与对照组在生存率这一指标上统计学检验未见差异。
5副作用
17个研究中有14个q。¨报道用药后出现副作用。在治疗组中单纯使用榄香烯治疗的3个研究，治疗组仅出现轻微的消化道反应、静脉炎、过敏，没有出现对照组的白细胞下降、脱发、肝肾功能损害等副作用；10个。榄香烯联合化疗的研究均报道了副反应，但使用榄香烯在不同程度上改善了化疗引起的的副反应，并有2个文献进行了统计分析(P<0．05)；榄香烯与放疗比较的研究中，1篇文献川报道了使用榄香烯后发生静脉炎、药物热等副作用(见表2)。
但由于这14个研究的常规治疗方案各不相同，无法进行合并分析。单个研究结果提示，使用榄香烯可能减少由常规治疗引起的副反应例数(见图3)。
2．6发表偏倚
我们对纳入的17个研究(其中有两篇,3oj来自未公开发表的论文集)进行了漏斗图分析(图4略)，结果显示发表偏倚较小。
3讨论
榄香烯上市前后，研究者们进行了大量的临床试验，迄今为止，尚未见大样本、多中心临床试验报道。
本评价的局限性：按照Juni等质量评价标准对17个文献进行评价，发现17篇试验方法学质量均较低，且均为小样本试验；这些试验对随机化的描述十分有限；没有一个提及分配隐藏及盲法的使用。我们只对榄香烯治疗肺癌的近期疗效进行了评价，由于目前大多数临床研究报道对远期疗效、生活质量的随访资料不全(如仅有4篇文献对生存期／率进行了报告)，仅对4篇研究的生存期／率进行了描述。另外，各治疗方案纳入研究数量太少。
基础研究表明榄香烯能较好的抑制肿瘤细胞的生长、增殖，能诱导肿瘤细胞凋亡，并对肿瘤细胞具有免疫保护作用。本次研究中有4篇文献合并分析显示常规化疗(足叶乙甙+JIl~f1)基础上加用榄香烯可以增强其临床疗效，3篇单个研究统计分析结果显示，1年及以上的生存率常规治疗+榄香烯组与常规治疗组相比差异无统计学意义。但均因其临床试验质量较低、样本量较小，尚不能根据纳入研究获得榄香烯治疗肺癌的近期和远期疗效。所以其临床应用的确切疗效及改善常规治疗引起的副作用等结论尚需设计严密、实施科学的大样本研究进一步证实。
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